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诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******
相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。
你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。
2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。
一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖
2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。
今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。
1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。
过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。
虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。
虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。
有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。
任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。
不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。
为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。
点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。
点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。
夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。
大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。
大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。
大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。
一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。
夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？
大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。
在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。
其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。
诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：
夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。
他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。
「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：
反应必须是模块化，应用范围广泛
具有非常高的产量
仅生成无害的副产品
反应有很强的立体选择性
反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)
原料和试剂易于获得
不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除
可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定
反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）
符合原子经济
夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。
他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。
二、梅尔达尔：筛选可用药物
夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。
他就是莫滕·梅尔达尔。
梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。
为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。
他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。
在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。
三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。
2002年，梅尔达尔发表了相关论文。
夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。
三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内
不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。
虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。
诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。
她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。
这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。
卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。
20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。
然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。
当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。
后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。
由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。
经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。
巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。
虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。
就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。
她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。
大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。
2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。
贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。
在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。
目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。
不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。
「 点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）
参考
https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/
Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.
Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.
Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.
https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf
https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf
Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.
房企大佬的最新发言，道出什么行业玄机？******
中新网1月6日电 (中新财经记者 左宇坤)“房地产是国民经济的支柱产业”“要充分认识到房地产行业的重要性”……岁末年初，关于房地产的强音接连发出，为新一年的行业发展定下清晰又强烈的基调。
走过充满考验的2022年，房地产行业再一次迎来了积极政策环境。近期各大房企的掌舵者通过新年致辞方式，对2023年行业和企业的发展进行展望。
房地产楼盘。 中新社记者 张斌 摄考验在2022年来得有些猛
“2022年是极不寻常、极不平凡的一年，地产行业经历了前所未有的凛冽寒冬。”正如碧桂园集团党委书记、总裁莫斌在新年致辞中所言，各大房企大佬并不讳言过去一年的挑战。
行业风暴在这一年表现得尤为明显。中指研究院数据显示，2022年TOP100房企销售额同比下降41.3%，销售表现为正增长的只有12家。
上坤集团董事长朱静在新年致辞中直言，对于房地产行业来说，考验在2022年来得有些猛。这是一个“前所未有、行业内外、全局洗牌”的年代，但这也是一个“危机中育新机、变局中开新局”的新时代。
“在风浪下学习游泳，在阵痛中习得忍耐，哪一代人不是这样呢？”克服各种不可抗力因素的影响，上坤全年全国多地项目复工率90%以上。“以二次创业心态，与变化双向奔赴”是上坤提出的适者生存法则。
深刻调整之中，中骏集团董事局主席黄朝阳以“磨砺，是穿越周期、走向百年的必经之路”为新年致辞的标题，直言“不浪费每次危机才对得起每次危机。”
中骏预判行业将迎来创造客户价值及产品为王的时代，在危机中的应对之策，则是在未来开启战略迭代，更加聚焦在核心城市，更加聚焦在优势区域，深耕市场、深耕客户、深耕产品，突出竞争优势。
“2022年房地产行业由‘速度与规模至上’走向‘稳健与质量至上’，趋势转折、市场收缩、格局重塑。”华润置地董事会主席李欣在新年献词中判断。
“与其在不确定中恐慌，不如在确定中努力耕耘。”中海集团董事长、总经理颜建国则指出，要一贯敬畏市场，坚持稳健审慎的财务策略，坚持有质量的增长，长期恪守“三条红线”。
资料图：许家印。“保交楼、稳民生”，新阶段的任务
除了有面对困难的信心，更应有解决困难的能力。新的房地产大环境中，新的任务也已出现。
7月，中央政治局会议强调要“压实地方政府责任，保交楼、稳民生”，保交楼首次被写入政治局会议文件并与稳民生相并列。
各房企也在2023年的规划中将保交楼放到了高度重视的位置。恒大集团董事局主席许家印在《致全体恒大人的一封家书》中称，2022年恒大地产732个保交楼项目全面复工，全年累计交楼30.1万套。
“2023年是恒大履行企业主体责任、千方百计保交楼的关键年。我坚信，只要全体恒大人齐心协力、永不放弃，努力拼搏、苦干实干，一步一个脚印扎实做好全面正常施工、恢复销售、恢复经营等各方面工作，我们一定能完成保交楼任务，一定能偿还各种债务、化解风险，一定能开启涅槃重生的新篇章。”许家印说。
中国金茂控股集团有限公司董事长李凡荣同样直言，集团在2022年积极落实“保交楼、稳民生”、完成6万余套房屋交付，客户满意度再创新高，不断满足人民群众对美好生活的需要。
“以价值结果为导向，提升效能。乐于担当，全力以赴完成保交付目标。”新城控股董事长王晓松展望新的一年时表示。
除了房屋交付，缓解资金压力同样也是稳定市场预期的重要砝码。随着信贷、债券、股权三个融资渠道“三箭齐发”，开拓融资渠道也成为大多数房企去年的工作重点。
“2022年碧桂园已累计交付近70万套房，其中前三季度交付约占全国同期交付量20%。作为示范性民营房企，我们的稳健、诚信和努力得到了监管层、金融机构的首肯，迄今融资渠道保持畅通，并已获得逾3000亿元意向性综合授信支持。”莫斌说。
“2022年，华润置地成功发行10年期石家庄万象城资产支持专项计划，探索华润置地特色的资产证券化之路；华夏基金华润有巢租赁住房封闭式基础设施证券投资基金正式挂牌上市，成为首单市场化机构运营的保障性租赁住房公募REIT。”李欣称。
正在建设中的房地产楼盘。 中新社记者 张斌 摄发展环境愈发好转，转型升级成关键词
2022年，在“房住不炒”总基调指导下，从需求端到企业端的政策支持力度持续加大，也为地方因城施策不断释放空间。据统计，2022年全国已有超300省市(县)出台政策超千条，政策优化频次达到近年峰值，多地房贷利率也降至历史低位。
伴随着政策的持续落地，未来销售逐渐企稳、市场信心不断回升已成为可预期之事，行业恢复平稳发展已成为各房企的共识。
华侨城集团党委书记、董事长张振高表示，展望2023，宏观政策利好频出，市场回暖迹象明显，企业发展环境愈发好转。
绿地集团董事长、总裁张玉良将2023年定义为绿地深化转型升级、全面推动高质量发展的关键一年。“要深刻认识内外部环境发生的重大变化，深刻认识集团面临的机遇挑战，围绕‘再聚焦、再转型、再提升、再优化、再出发’的主线，进一步深化转型升级。”他表示。
“房地产行业发展至今，就是要不断满足各个阶段、各个城市、各类人群对美好生活的向往和需要。有追求的房地产开发商一直在为不断地满足客户需求提供优秀的产品。”保利发展控股集团副总经理张艳华指出，集团依然坚持提高企业产品竞争力的主线。
转型也成为了众多房企下一步工作的关键词。美的置业在官微发布的文章中指出，未来仍旧专注地产+科技战略变革，构建智慧健康生活服务商。莫斌多次强调要向高科技企业转型，继续坚持科技智慧建造。
市场在调整中前行，压力之下也燃起了希望。2023年的房地产市场，已然涌现出更多的期待。(完)
（文图：赵筱尘 巫邓炎） [责编：天天中] 阅读剩余全文（）  视觉焦点
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